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馮友軍課題組在Advanced Science同期發表2篇研究長文:從MCR-4的進化起源到MCR家族的功能性統一

編輯:林海燕 來源:基礎醫學系 時間:2019年04月08日 訪問次數:1086  源地址

近日中國競彩網中國競彩網微生物學系馮友軍課題組(https://person.zju.edu.cn/fyj)在MCR粘菌素耐藥機制方面取得進展。以中國競彩網,足球比分直播基礎中國競彩網為第一單位,馮友軍博士為通訊作者在Advanced Science (5IF: 12.5)上背靠背投稿,同期發表2篇研究長文,不僅發現了希瓦氏菌NMCR-1基因家族乃MCR-4的進化前體,而且闡明了尚處進化中MCR家族展現出功能性統一。

細菌耐藥性是全球性的公共衛生問題,其中發展中國家(包括印度和中國)已發展成為重災區。MCR家族所引起的粘菌素耐藥則是一類有席卷全球之勢,影響人類健康的新挑戰(Trends in Microbiology, 2018)。MCR的凸現不僅在全社會引起了強烈關注,而且在學術界掀起了一股研究熱潮。立足細菌耐藥性”這一國家戰略需求,瞄準耐藥分子機制這一國際學術前沿,馮友軍課題組較早參與了MCR耐藥機制這一國際競爭。通過聯合國內外優勢科研單位,該團隊攻堅克難,持之以恒,取得了系列研究成績。該團隊的研究結果逐步夯實了“MCR家族進化多元/功能趨同”這一學術新觀點! 

在題為“Definition of a Family of Non-mobile Colistin Resistance (NMCR-1) Determinants Suggests Aquatic Reservoirs for MCR-4一文https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201900038中,該課題組基于MCR蛋白家族的系統進化分析,驚喜地發現一類海洋細菌(即希瓦氏菌屬)編碼了一個新型粘菌素耐藥基因家族NMCR-1,該家族不少于8個成員(NMCR-1.1NMCR-1.8)。其中,NMCR-1.1MCR-4在蛋白水平具有64%的一致性。遺傳解析、結構比對以及功能測試等綜合結果證實了NMCR-1MCR家族成員展現出類似的“乒乓反應”催化機制與粘菌素耐藥表型。結構域置換實驗和系統進化樹顯示:NMCR-1MCR-4歸屬同一進化群并且功能域兼容,但與MCR-1MCR-32類亞型分屬截然不同的進化亞群,親緣關系較遠。因此,該發現有力證實了NMCR-1MCR-4耐藥基因的前體,同時提示了包含希瓦氏菌在內的海洋細菌及其賴以生存的海洋環境乃MCR-4這一新型耐藥基因的天然儲存庫。 

在題為A Genomic, Evolutionary, and Mechanistic Study of MCR-5 Action Suggests Functional Unification across the MCR Family of Colistin Resistance一文(https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.201900034)中,該課題組率先報道了一株攜帶mcr-5基因的嗜水氣單菌。通過全基因測序和比較基因組學分析,發現了該mcr-5基因由241kb的大型質粒攜帶,并位于Tn3轉座子中。系統發育分析顯示MCR-5與以往所報道的任何一類MCR亞型皆親緣關系較遠。結構與功能分析顯示MCR-5MCR家族的其他成員一樣,具有一系列保守的功能殘基。這包括5個鋅離子結合位點與7PE底物接納的氨基酸。同時亦發現MCR-5的表達可緩解細菌體內ROS的產生,并引起了代謝適應性損傷。由此可見,雖然MCR-5具有不同的進化起源,但其依舊保留了相同的生化機制。上述結果有力地支持了“MCR家族的功能性統一”這一學術假說。該項課題是在四川大學華西醫院宗志勇教授團隊的通力合作下得以順利完成! 

課題組的該項研究不僅拓展了對獲得性粘菌素耐藥的理論認知,亦為逆轉粘菌素耐藥的新靶點發掘提供新方法與新思路!該課題組的相關研究得到了國家自然科學基金重點項目(31830001)和國家重點研發計劃(2017YFD0500202)的聯合資助!



1NMCR-1的催化機制模型


2從嗜水氣單胞菌中率先發現了一個獨特的攜帶mcr-5的大型質粒


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